nedjelja, 17. veljače 2013.

Ataksije i bolesti malog mozga



CEREBELUM I BOLESTI CEREBELUMA



 SNABDEVENOST KRVLJU
•   Gornja cerebelarna (a. cerebelaris sup.)
•   prednja donja cerebelarna arterija (a. cerebelaris inf. ant)
•   zadnja donja cerebelarna arterija (a. cerebelaris inf. post.)

GDE JE CEREBELLUM?
•   Sastoji se od dve hemisfere povezane vermisom.
•   Vezan je sa ostalim strukturama preko brahijum konjuktivum

KAKO IZGLEDA CEREBELLUM?
•   STRUKTURNA PODELA: PODELJEN JE ANTERIOPOSTERIORNO NA TRI LOBUSA:
•   prednji (vermis anteriornog lobusa, piramis, uvula I paraflokulus),
•   veliki posteriorni deo (cerebelarne hemisfere, srednja porcija vermisa)
•   flokulonodularni lobus

FUNKCIONALNE KOMPONENTE CEREBELARNOG KORTEKSA
•   TRI CELULARNA SLOJA
•   najbliže beloj masi nalazi se granularni sloj
•   na granularnom sloju je sloj  Purkinje ćelija (jedine output neurona malog mozga)
•   molekularni sloj (sadrži dve glavne klase inhibitornih neurona): velike I arborizovane dendrite Purkinje ćelija I duge aksone granularnih ćelija

FUNKCIJE CEREBELUMA
•   kontrola položaja I pokreta
•   motorno učenje
•   kognitivne funkcije
•   učešće u kontroli psihičkih funcija

KLINIČKI ZNACI
kod cerebelarnih poremećaja
•   poremećaj stajanja I hoda
•   ataksična dizartrija
•   dekompozicija pokreta
•   dizmetrija
•   dizdijadohokineza I dizritmokineza
•   ataksija
•   tremor
•   titubacija
•   rotirani položaj glave ili tilt glave
•   poremećaj ekstraokularnih pokreta
•   poremećaji mišićnog tonusa
•   poremećaj kontrole I povratne kontrole

ETIOLOGIJA CEREBELARNIH ATAKSIJA      
•   Akutni (sati ili dani)
•   Intoksikacije: alkohol, litijum, difenilhidantoin, barbiturati (pozitivna anamneza I toksikološki nalaz)
•   Akutni virusni cerebelitis (nalaz u likvoru govori o akutnoj virusnoj infekciji
•   Postinfektivni sindrom

ETIOLOGIJA CEREBELARNIH ATAKSIJA
•   Akutni (sati I dani)
•   Vaskulni: cerebelarni infarkti, hemoragije I subduralni hematomi
•   Infekcije: cerebelarni abscesi
•   pozitivna ekspanzivna lezija

ETIOLOGIJA CEREBELARNIH ATAKSIJA
•   Subakutni (dani I nedelje)
•   Intoksikacije: olovo, rastvarači, lepak, citotoksični hemioterapijski lekovi
•   Alkohol-nutritivni faktori (nedostakat vitamina B1 iB12)
•   Lyme-ska bolest

ETIOLOGIJA CEREBELARNIH ATAKSIJA
•   Hronični  (meseci I godine)
•   Paraneoplastični sindromi
•   Hipotireoidizam
•   Nasledne bolesti
•   Tabes dorsalis (tercijarni sifilis)

CEREBELARNI SINDROM subakutna cerebelarna paraneoplastična degeneracija
•   najčešće vezana za tumore pluća
•   odlikuje se brzima razvojem cerebelarnih simptoma I znakova, subakutnim
•   vezane za ukrštenu imunološku reakciju (detekcija anti HU, anto Ro I anti Jo antitela)
•   lečenje imunoglobulinima, KST

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA CEREBELARNIH POREMEĆAJA
•   DEGENERATIVNE BOLESTI (OPCA, MSA, FA, alkoholna cerebelarna degeneracija
•   demijelinizacione bolesti
•   neoplazme (primarne, sekundarne, von Hippel-Lindau sindrom)
•   Paraneoplastični poremećaji
•   vaskulni poremećaji (AV malformacije, infarkti, hemoragije)
•   infekcije (apscesi, Creutzfeld-Jacobova bolest, akutna cerebelarna ataksija dece)
•   efekat lekova (antikonvlzivi, psihotropne supstance, litijum)
•   teški metali (talijum, olovo)
•   malformacije (Dandy-Walker, Arnold-Chiari)
•   nasledne ataksije
•   endokrini poremećaju (miksedem)

DEGENERATIVNE CEREBELARNE I SPINOCEREBELARNE ATAKSIJE
•   hereditarne autosomalno dominantne
•   autosomalne recesivne
•   x vezane
•   idiopatske sporadične cerebelarne ataksije

ADCA tip ataksija  (A. Harding, 1982)
•   ADCA tip I: ataksija udružena sa dodatnim znacima (poremećaj vida, piramidni, ekstrapiramidni znaci, poremećaj cerebralnog korteksa I poremećaj perifernih nerava)
•   ADCA tip II: udružen sa pigmentnom makularnom distrofijom
•   ADCA tip III: čisto cerebelarni sindrom
•   ADCA tip IV: praćen mioklonusom I gluvoćom (kasnijom modifikcijom tip IV biva izbačen iz klasifikacije)

ADCA tipovi: poznate genetske mutacije
•   ADCA I: SCA 1, SCA 2, SCA 3/MJD, SCA 4, SCA 8
•   ADCA II: SCA 7
•   ADCA III: SCA 5, SCA 6, SCA 10, SCA 11
•   klinička slika u korelaciji sa brojem CAG ponovaka (veći broj- raniji početak, brža progresija)

BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH PONOVAKA
•   ponovci u nekodirajućem regionu (varijabilne ekspanzije koje rezultiraju u disfunkciji više tkiva)- Fridreichova ataksija, miotonička distrofija, fragilni X hromozom, SCA 8, SCA 12)
•   ponovci u kodirajućem regionu imaju ekspanziju ponovaka koja je manja po veličini i manje varijabilna (više bolesti, ali slična klinička prezentacija, koja se odlikuje progresivnom neuronalnom disfunkcijom, koja počinje u srednjem životnom dobu i rezultira u ozbiljnoj neurodegeneraciji)-SCA 1, SCA 2, SCA 3, SCA 6, SCA 7, HD, DRPLA, spinalna I bulbarna mišićna atrofija)

BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH PONOVAKA- SCA 1
•   Neuropatološki: neuronski gubitak u Purkinjeovim ćelijama cerebeluma I u moždanom stablu, uz oštećenje spinocerebelarnih puteva
•   počinje kao ataksija hoda na koju se nadovezuju ataksija ekstremiteta I govora
•   osećaj vrtoglavice I smetnje u pisanju
•   vezanost za kolica posle 15 godina od početka bolesti
•   fenotip SCA 1 je priličnol uniforman, evolucija bolesti je predvidljiva

BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH PONOVAKA- SCA 1
•   blage smetnje sa gutanjem
•   gubitak telesne težine pre razvoja disfagije
•   stepen progresije je u korelaciji sa brojem ponovaka
•   oftalmopareza
•   MRI: olivopontocerebelarna atrofija
•   SCA 1 ponovcu su u protein kodirajućem regionu I kodiraju za poliglutaminski niz od 6-39 ponovaka u normalnih I 40-83 u obolelih

BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH PONOVAKA- SCA 2
•   Sporo progresivna forma cerebelarne ataksije, usporene sakade I sniženi mišićni refelksi
•   neuropatološki nalaz: zahvaćenost multisistemskih struktura (olivopontocerebelarna degneracija sa zahvaćenošću nigralnih struktura)
•   nekada slika levodopa reaktivnog parkinsonizma

RANO NASTALE ATAKSIJE
Fridreichova ataksija
•   autosomalno recesivna bolest (bolest trinukleotidnih ponovaka)
•   izmenjen poliglutaminski niz kodira za frataksin (210 AK), koji su najprisutniji u tkivima koja su bogata mitohondrijama (srce, bubrezi, jetra, korenovi dorzalnih ganglija, granularni ćelijski sloj cerebeluma)
•   početak u kasnijem detinjstvu
•   25-40% obolelih ima atipičan početak bolesti posle 25. God.
•   posle 20-25 godina ne mogu da se kreću
•   degeneracija dorzalnih kolumni, spinocerebelarnih I lateralnih kortikospinalnih puteva, dorzalnih ganglija I velikih mijelinizovanih aksona u perifernim  nervima

RANO NASTALE ATAKSIJE
Fridreichova ataksija
•   progresivno oštećenje hoda
•   ataksija ekstremiteta
•   arefleksija
•   senzorineuralno oštećenje sluha I optička atrofija
•   kifoskolioza
•   neuropatije
•   hipertrofična kardiomiopatija I aritmije
•   diabetes mellitus kod 10-15% obolelih

NMR NALAZI
•   Blaga olivopontocerebelarna atrofija kod SCA 1
•   teža olivopontocerebelarna atrofija kod SCA 2
•   atrofija frontalnih, temporalnih režnjeva I globusa palidusa u SCA 3

LEČENJE CEREBELARNIH POREMEĆAJA
•   isonijazid
•   fizostigmin
•   L-5-hidroksitriptofan
•   TRH
•   vitamin E
•   amantadin
•   propranolol
•   clonazepam

OSTALE PROGRESIVNE ATAKSIJE
•   Abetalipoproteinemija
•   ceroidna lipofuscinoza
•   holestanoloza
•   defektna reparacija DNA (ataksija teleangiektazija, xeroderma pigmentosum)
•   Kokainov sindrom
•   Fridreischova ataksija
•   GM 2-gangliozidoza
•   Leukodistrofije (adrenoleukodistrofija, leukodistrofija globoidnih ćelija, metahromatska leukodistrofija)
•   mitohondrijske bolesti
•   sijaloidoza
•   bolest deponovanja sfingomijelina
•   Neimann-Pickova bolest
•   Vitamin E deficijencija

ATAKSIJA-TELEANGIEKTAZIJA
•   incidenca: 1 u 80 na 100 000 živorodjene dece
•   počinje nestabilnošću koja se javlja od 12-14 meseca života
•   nekada kasni razvoj
•   ataksija postaje ozbiljnija posle 6-te godine, kada je praćena i hipotonijom, bradikinezijom, horeoatetozom, arefleksijom i poremećajem propriocepcije

ATAKSIJA-TELEANGIEKTAZIJA
•   Govor postaje progresivno sve nerazumljiviji
•   postoji problem u započinjanju usmeravanja pogleda, uz spazmodično treptanje pri pokušaju okretanja glave
•   u drugoj deceniji života nastaju distalne slabosti i hipotofije
•   nekada može nastupiti intelektualni  “decline”

ATAKSIJA-TELEANGIEKTAZIJA
•   Tipične okulokutane teleangiektazije javljaju se od 3-6 godine
•   imaju simetričan raspored i šire se od konjuktiva do nazalnih grebena, ušiju,
•   mogu postojati znaci prematurnog starenja (seda kosa)
•   1 od 100 ove dece ima maligne hemopatije

ATAKSIJA-TELEANGIEKTAZIJA
•   Postoji povećana osetljivost ka infekcijama respiratornih puteva (3-8 godine života)
•   imunodeficijencija uz okularnu apraksiju- misliti na ataksiju teleangiektaziju

ATAKSIJA-TELEANGIEKTAZIJA
•   Laboratorisjki nalazi: serumski alfafetoproteini
•   sniženi serumski imunoglobulini
•   prekidi na hromozomima 7 i 14, česte translokacije
•   NMR- atrofija cerebeluma
•   EMNG- abnormalnosti senzornih evociranih potencijala

ATAKSIJA-TELEANGIEKTAZIJA
•   TOK BOLESTI:
•   budu vezani za postelju u II deceniji života
•   smrt nastupa u IV, V deceniji života
•   polovina umire od komplikacija infekcija, a četvrtina od komplikacija maligniteta

ATAKSIJA-TELEANGIEKTAZIJA
•   Gubitak Purkinjeovih ćelija cerebeluma, istanjen granularni sloj
•   ektopične Purkinjeove ćelije mogu takodje biti vidjene
•   timus je hipoplastičan

ATAKSIJA-TELEANGIEKTAZIJA
•   Gen je lociran na 11 hromozomu (11q22.23)
•   recesivno nasledje
•   gen: 150 KB; 65 egzona; 13 KB transkript; kodira 350 kd protein;



Fridrajhova ataksija  

Danas su sve hereditarne (nasledne) ataksije grupisane u hereditarne ataksije sa ranim početkom, pre 25-e godine i hereditarne ataksije sa kasnijim početkom, posle 25-e godine. Fridrajhova ataksija spada u prvu grupu ali je ona uvek bila prototip svih hereditarnih ataksija.

Uzrok nastanka
Fridrajhova ataksija se nasleđuje po autozomno recesivnom tipu. Patološki, postoji degeneracija i skleroza sa atrofijom zadnjih funikula, spinocerebelarnih i kortikospinalnih puteva.
 
 
Klinička slika
Početak bolesti pada između 8 i 16 godina, u pravilu počinje sa ataksijom stajanja i hoda (teturav hod, na široj osnovi, nestabilan), slede ataksija ruku, zatim dizartrija (poremećaj govora, izgovora). Bolest je progresivna. Unutar prvih 15 godina evolucije, najveći broj bolesnika postaje nepokretan i tada većina nema više od 44 godine života. Međutim, neki bolesnici preživljavaju do šeste ili sedme decenije.
Vibracioni i pozicioni senzibilitet su oštećeni kao znak zahvaćenosti zadnjih snopova kičmene moždine. Mišićni refleksi su sniženi i kasnije ugašeni. Sindrom mišićne hipotonije i arefleksije sa pozitivnim znakom Babinskog zove se Kruzonov (Crouson) sindrom i vidi se samo kod funikularne mijeloze i veoma retko kod multiple skleroze. Atrofija nerva optikusa se javlja u jedne četvrtine bolesnika, nistagmus (titranje očnih jabučica) u 20%, gluvoća u 10% i dijabetes melitus u 10%.
Od koštanih deformiteta, kifoskolioza se nalazi u više od 75% bolesnika. Deformacija stopala u obliku tzv. Fridrajhovog stopala, sreće se u polovine bolesnika. Svod stopala je visok, taban udubljen (pes cavus), palac dorzalno flektiran u metatarzofalangealnom zglobu, a plantarno flektiran u interfalangealnom zglobu, slično čekiću ili obaraču na starim puškama. Ovi deformiteti se mogu javiti pre neuroloških simptoma ili posle njih.
Dve trećine ovih bolesnika ima znake kardiomiopatije koja je najčešće i uzrok smrti. Otkrivaju se hipertrofija ili dilatacija srca i EKG promene su česte.
U nekih bolesnika stopala postaju hladna, cijanotična (modra) i edematozna (otečena).
 
Dijagnoza
Postavlja se na osnovu anamneze, kliničke slike, neurološkog pregleda, laboratrijskih analiza, EMNG-a (elektromioneurografije), CT-a (skener) ili NMR-a (nulearne magnetne rezonance).
 
Lečenje
Levohydroxytryptophan je dovodio u nekim slučajevima do blagog poboljšanja koordinacije. Pošto je sadržaj gvožđa u mitohondrijama povećan, primenjivana su helatna sredstva. Vršeni su pokušaji sa TRH, holinom, lecitinom, fizostigminom i dijetom, ali bez značajnog efekta.





Mali mozak (cerebelum) čini samo deseti deo zapremine mozga, ali se u njemu nalazi
više od 50% svih neurona CNS-a, što svedoči o važnosti ove strukture. Njegova
uloga se može posmatrati kao uloga internog kompjutera ili mozga unutar mozga. U
oblasti motorike on je stabilizirajući regulatorni sistem koji obezbeđuje vremensku i
prostornu integraciju pokreta. Koordinišući aktivnost agonista, antagonista i pomoćne
muskulature, mali mozak omogućava vršenje glatkih, vremenski usklađenih i
preciznih pokreta, uz intenzitet mišićnih kontrakcija koji odgovara nameravanom
pokretu. Kako se to ostvaruje?

Mali mozak prima senzorne informacije sa ² periferije² , koje potom integriše u
neuralni supstrat voljnih pokreta . Informacije o položaju ekstremiteta i
aktivnostima mišića ulaze u mali mozak putem spinocerebelarnih i
vestibulocerebelarnih puteva preko donjeg i, manjim delom, gornjeg cerebelarnog
pedunkula. Tako bolesnik dobija informacije o izvršavanju neke motorne radnje. Mali
mozak prima informacije i iz kore mozga, pre svega senzomotorne (Brodmanova
areja 4 i 6, somatosenzorne regije postcentralnog girusa i posteriornih delova
parijetalnog režnja), koje se projektuju ka jedrima ponsa (kortikopontini putevi), a iz
njih u cerebelum. Da bi se razumeo značaj kortikopontocerebelarnih projekcija
dovoljno je navesti da one sadrže 20 miliona aksona, što je čak 20 puta više nego u
piramidnom putu. Ovim projekcijama bolesnik dobija informacije o tome kakva je
bila namera pokreta i kakve su komande izdate da bi se nameravani pokret izvršio.
Prema tome, kontinuirani dotok informacija, ne samo o instrukcijama za izvršenje
pokreta iz viših centara, već i sa periferije o tekućem izvršenju takvog pokreta,
stavlja mali mozak u jedinstven položaj kada su pokreti u pitanju: on je mesto u
kome se poredi ono što je nameravano sa onim što se zaista odigrava. Kada dođe do
nesklada u tom poređenju, cerebelum svojim izlaznim projekcijama vrši
kompenzatorne promene, tj. ² popravke² pokreta.
Izlazni putevi iz kore malog mozga kojima se navedene ² popravke² realizuju, preko
dubokih cerebelarnih jedara, gornjim malomoždanim pedunkulom najvećim delom
odlaze u ventrolateralno jedro talamusa sa suprotne strane, čija se vlakna potom
projektuju ka senzomotornoj kori velikog mozga. Manji deo izlaznih
vlakana završava u nucleusu ruberu, čije projekcije takođe odlaze delom do
talamusa, a delom, rubrospinalnim putem, do moždanog stabla i kičmene moždine.

Simptomi i znaci oštećenja malog mozga

Način da se sagleda uloga malog mozga je upoznavanje sa poremećajima koje
izazivaju njegova oštećenja. Opšti principi tih oštećenja su da kod jednostranih lezija
malog mozga, simptomi i znaci se ispoljavaju na istoj strani na kome je oštećenje,
usled dvostrukog ukrštanja puteva. Akutno oštećenje cerebeluma može da izazove
teške poremećaje koji se tokom vremena iznenađujuće dobro oporave. Nasuprot,
hronične, sporo progresivne bolesti ovog organa uzrokuju postepeno, ali trajno
pogoršanje tegoba.
Ataksija predstavlja stanje poremećene koordinacije i harmonične saradnje različitih
mišićnih grupa ili delova tela u izvođenju pokreta. Sam naziv se obično odnosi na hod
(ataksični hod) ili pokrete ekstremiteta (ataksija ruku ili nogu). Ataksični hod je hod
na široj osnovi (² hoda kao pijan² ), usporen, nejednakih koraka i nepredvidljivih
skretanja.
Dizmetrija (promašivanje) označava nesposobnost adekvatne procene amplitude,
brzine i, ponekad, pravca pokreta čiji je cilj da se dosegne neki predmet.
Razlikujemo hipometriju (podmašivanje ili neodgovarajuće mala amplituda pokreta) i
hipermetriju (premašivanje ili neodgovarajuće velika amplituda pokreta). Dizmetrija
se najlakše uočava tokom testova prst-nos ili peta-koleno.
Disdijadohokineza označava otežano (hipodijadohokineza) ili onemogućeno
(adijadohokineza) vršenje brzih, naizmeničnih (antagonističkih) pokreta, usled
poremećene sekvence naizmenične aktivacije agonista i antagonista (npr. brzi
pokreti pronacije/supinacije šaka; Slika 210).
Asinergija/disinergija je izostanak istovremenog, uporednog koordinisanja
pojedinih mišića ili mišićnih grupa tokom izvođenja multisegmentnih, složenih
pokreta. Svaka složena motorna aktivnost podrazumeva istovremeno koordinisano
izvođenje više različitih prostih motornih radnji, što je u domenu funkcije malog
mozga. U slučaju njegovog oštećenja nastupa dekompozicija složenih pokreta:
bolesnik segmente složene motorne radnje izvodi u sekvenci (jednu nakon druge), a
ne istovremeno.

Oštećenja malog mozga često prati hipotonija.

Nistagmus je čest u poremećajima cerebeluma. Kod jednostranih oštećenja malog
mozga brza komponenta nistagmusa usmerena je prema strani oštećenja.
Akcioni tremor je tremor koji se odigrava tokom celog vršenja pokreta, ali je za
oštećenje malog mozga karakterističniji intencioni tremor, tj. oscilovanje
ekstremiteta sa karakterističnim povećanjem amplituda pri kraju voljnog pokreta
usmerenog ka dosezanju nekog cilja (npr. tremor pred ciljem kod probe prst-nos).
Cerebelarna dizartrija se karakteriše izvesnom usporenošću govora, uz slivanje reči
(sliven govor) i nemogućnost kontrole procesa artikulacije, uz nepotrebno oklevanje
na koje se nadovezuje eksplozivno naglašavanje samoglasnika (bolesnik govori kao
da skandira: skandirani govor).
Funkcionalna organizacija malog mozga se može sagledati kao serija sagitalnih
(longitudinalnih) zona. Srednje strukture (vermis) odvajaju međusobno dve lateralne
hemisfere. Flokulonodularni režanj ili vestibulocerebelum je filogenetski
najstariji deo malog mozga, koji je aferentno-eferentnim vlaknima povezan sa
moždanim stablom (pre svega, vestibularnim jedrima) i osnovna mu je uloga u
održavanju ravnoteže i pokreta očiju.

Etiologija oštećenja malog mozga

Najopštija etiološka podela obuhvata :
1. stečene ataksije,
2. nasledne ataksije i
3. idiopatske sporadične ataksije.
U ovu poslednju kategoriju svrstavamo ataksije koje nastaju usled degeneracije
malog mozga za koju ne možemo da ustanovimo bilo naslednu, bilo stečenu
etiološku osnovu. Mađutim, ataksija ne mora nužno biti posledica oštećenja malog
mozga, jer se poremećaj motorne koordinacije nalazi i kod bolesnika sa oštećenjima
frontalnih režnjeva (frontalna ataksija), uz polineuropatije i oštećenja zadnjih
kolumni kičmene moždine, sa teškim poremećajima vida, sa obostranom
disfunkcijom vestibularnog sistema, do bezazlenije nesigurnosti nakon dugotrajnog
ležanja, na primer, tokom hosppitalizacija.

1. Stečena ataksija
Progresivna ataksija može biti posledica delovanja faktora spoljne sredine ili različitih
bolesti koje zahvataju nervni sistem. Najveći broj razloga koji su
navedeni u Tabeli 2 uzrokuje akutni ili subakutni razvoj ataksije, mada je moguć i
spor, progresivan tok, kao kod hipotireoidizma.
Alkohol je najvažniji egzogeni faktor koji izaziva ataksiju. Alkoholna degeneracija
malog mozga javlja se kao posledica dugogodišnjeg alkoholizma. Karakteriše se,
barem u početnim stadijumima, atrofijom vermisa uz relativnu očuvanost hemisfera
malog mozga. Stoga u kliničkoj slici dominira ataksija hoda i trupa, uz znatno manju
zahvaćenost ruku i govora.
Sindrom koji se karakteriše subakutnim razvojem pancerebelarnog sindroma (teška
ataksija, dizartrija, ponekad dvoslike i vertigo) sa brzim napredovanjem unutar samo
nekoliko meseci, može da bude posledica autoimunog procesa pokrenutog
postojećim kancerom (karcinom jajnika, karcinom dojke, mikrocelularni karcinom
pluća, Hodgkinov limfom i dr.). Stoga i naziv paraneoplastička cerebelarna
degeneracija. Ispitivanja KT-om ili NMR-om pokazuju atrofiju malog mozga, dok se u
likvoru nalazi mononuklearna pleocitoza i oligoklonalne trake. Zanimljivo je da
neurološke manifestacije mogu da počnu mesecima, pa i godinama, pre nego što
primarni tumor postane simptomatski.
Nedostatak vitamina E, uslovljen bilo genetički ili poremećajima absorpcije masti
(holestatska bolest jetre), uzrokuje atrofiju malog mozga i ataksiju.
Akutna cerebelarna ataksija, obično kod dece između 2. i 6. godine života, može
ponekad da se javi nekoliko dana ili nedelja nakon nespecifičnih virusnih infekcija.
Stanje može da bude dramatično, sa akutnim razvojem nestabilnog hoda, tremora,
dvoslika i nistagmusa, koji u 2/3 slučajeva spontano prolaze u potpunosti, dok kod
ostalih mogu da zaostanu izvesne ataksične smetnje i poremećaji u učenju. Na ovaj
poremećaj treba pomisliti u slučaju razvoja akutne ataksije koja nije praćena drugim
manifestacijama tipa epilepsije, meningizama i poremećaja svesti.

2. Nasledne ataksije
Nasledne forme cerebelarnih ataksija klasifikujemo prema tipu nasleđivanja na :
(a) autosomno-recesivne ataksije;
(b) autosomno-dominantne ataksije i
(c) ataksije nastale usled mutacija u mitohondrijalnom genomu.
(a) Autosomno-recesivne ataksije
Autosomno-recesivne ataksije počinju u detinjstvu ili pre 20. godine života. Opisana
je velika grupa retkih autosomno-recesivnih ataksija, među kojima je najčešća
Friedreichova ataksija.


Friedreichova ataksija
Friedreichova ataksija se nasleđuje po autosomno-recesivnom tipu, a karakterišu je
progresivna degeneracija ćelija u (a) ganglionima dorzalnih korenova sa posledičnom
degeneracijom zadnjih kolumni kičmene moždine, te (b) degeneracija
kortikospinalnih i cerebelospinalnih puteva (Slika 212), kao i (c) nešto manja
zahvaćenost malog mozga (gubitak Purkinjeovih ćelija i neurona nucleusa
dentatusa).
Od ove bolesti oboli jedna od 50000 osoba, ali su zato heterozigotni nosioci patogene
mutacije relativno česti (svaka dvadeseta osoba).
Klinička slika. Friedreichova ataksija počinje u prvoj ili drugoj deceniji života, a kao
kriterijum za tipične slučajeve je prihvaćen početak pre 25. godine. Prvi znak bolesti
je nestabilan, trapav hod na široj osnovi, sa čestim padovima, dok se nespretnost
ruku i sliven govor javljaju tokom prvih godina bolesti. Bolest napreduje sporo i
pacijent nije u stanju da se samostalno kreće nakon 10-15 godina. Kod bolesnika u
razvijenoj fazi Friedreichove ataksije nalazimo:
o ataksiju, prvenstveno hoda;
o teško oštećenje proprioceptivnog i vibracionog senzibiliteta, usled oštećenja zadnjih
kolumni kičmene moždine;
o slabost nogu i, u manjoj meri, ruku, sa ugašenim abdominalnim refleksima i
pozitivnim znakom Babinskog, zbog oštećenja kortikospinalnih puteva;
o ugašene mišićne reflekse, često samo na nogama, usled oštećenja dorzalnih
korenova i perifernih nerava (obratiti pažnju na uporedno postojanje ugašenih
refleksa i pozitivnog znaka Babinskog – tzv. Crouzonov fenomen);
o druge poremećaja tipa dizartrije, disfagije, nistagmusa, distonije, fleksionih
spazama, mišićne atrofije i kod jednog broja bolesnika, atrofije optičkog nerva i
gubitka sluha.
Pored nervnog sistema, u oko 50% bolesnika se javlja oštećenje miokarda (izražena
intersticijalna fibroza miokarda do razvoja hipertrofične kardiomiopatije). Mišićno
skeletni poremećaji (tzv. Friedreichovo stopalo i teška kifoskolioza) se uočavaju kod
80% bolesnika. Najzad, česta je i šećerna bolest (10% bolesnika).
Friedreichova ataksija tragično zavšava smrću krajem četvrte decenije, najčešće
zbog kardioloških razloga. Navedeni opis predstavlja opis tzv. tipične Friedreichove
ataksije, ali se sa mogućnošću da se dijagnoza tačno postavi genetičkim testiranjem
uvidelo da najmanje četvrtina bolesnika ispoljava "atipičnu" kliničku sliku (početak
posle 25. godine, očuvanost mišićnih refleksa i/ili dubokog položajnog senzibiliteta i
dr.). Stoga je klinička preporuka da se svaki ataksični bolesnik sa početkom bolesti
nakon 25. godine i bez drugih objašnjenja ataksije genetički testira na ovu bolest.
Dijagnostički postupci. Elektrokardiogram može da ukaže na poremećaj rada srca.
EMNG dokumentuje gubitak velikih senzornih aksona u perifernim nervima.
Upotrebom KT-a ili NMR-a ne nalazimo poremećaje malog mozga, ali se može uočiti
atrofija vratnog dela kičmene moždine, Preciznu dijagnozu omogućava genetičko
testiranje.
Genetička osnova i patogeneza Friedreichove ataksije - Gen čija mutacija
uzrokuje Friedreichovu ataksiju nalazi se kratkom kraku 9. hromozoma. Radi se o
nestabilnoj ekspanziji broja trinukleotidnih ponovaka (GAA) u prvom intronu ovog
gena. Naime, dok najveći deo zdravih osoba ima između 7 i 22 GAA ponovka,
mutaciju predstavlja povećanje broja ovih trinukleotidnih ponovaka (patogene
mutacije za Friedreichovu ataksiju sadrže 66-1000 GAA ponovaka). Obzirom da se
bolest recesivno nasleđuje, potrebno je da obe kopije gena budu mutirane. U oko
95% bolesnika ova GAA ekspanzija postoji u oba alela (homozigotna ekspanzija).
Samo 5% obolelih ima ekspanziju na jednom alelu (heterozigotna ekspanzija), ali se
zato u drugom nalazi tačkasta mutacija. Broj ponovaka utiče na neke osobine
bolesti: (a) šećerna bolest i kardiomiopatija se mahom javljaju kod bolesnika sa
većim brojem GAA ponovaka (> 650-700) i (b) postoji obrnuta korelacija između
broja ponovaka i starosti na početku bolesti (što je veći broj ponovaka, bolest će
verovatno ranije početi).
Gen kodira za mitohondrijski protein, frataksin, a mutacija patogena za Friedreichovu
ataksiju uzrokuje parcijalni deficit ovog proteina. Frataksin ima ulogu u metabolizmu
gvožđa u mitohondrijama, tako da njegov parcijalni deficit uzrokuje nagomilavanje
gvožđa u mitohondrijama, što sa svoje strane pospešuje oksidativni stres i oštećenje
ćelijskih struktura.

Terapija - Suština napora treba da se zasniva na adekvatnoj rehabilitaciji i očuvanju
pokretljivosti što je duže moguće, kao i na praćenju i pokušaju lečenja
kardiomiopatije, šećerne bolesti i deformiteta skeleta. Izvestan pozitivan efekat na
hipertrofičku kardiomiopatiju ima idebenon, analog koenzima Q, koji smanjuje
oksidativno oštećenje pokrenuto nagomilavanjem gvožđa u mitohondrijama.

(b) Autosomno-dominantne ataksije

Autosomno-dominantne ataksije obično počinju od 3.-5. decenije života (> 20.
godine). Zanimljivo je da ove bolesti često u uzastopnim generacijama počinju sve
ranije i ranije, kao i da su klinička ispoljavanja sve teža (fenomen anticipacije).
Klinički se autosomno-dominantne ataksije manifestuju kao (a) izolovana, "čista"
cerebelarna ataksija, bez drugih neuroloških simptoma i znakova (Slika 214), ili kao
(b) ataksija uz koju se ispoljavaju, sem cerebelarnih, poremećaji i drugih struktura
nervnog sistema (piramidnog, ekstrapiramidnog, znaci oštećenja perifernih nerava,
amiotrofija, okulomotorni poremećaji, demencija i dr.). Međutim, sa razvojem
genetičke dijagnostike identifikovan je čitav niz mutacija u različitim genima ili lokusa
u kojima mutacije uzrokuju cerebelarnu degeneraciju (Slika 119). Ovi poremećaji su
označavani kao spinocerebelarne ataksije (SCA) i dodavan im je broj prema
redosledu otkrivanja mutacije (SCA1, SCA2, SCA3...). Progresivno motorno
propadanje nakon u proseku 10-15 godina uzrokuje vezanost bolesnika za kolica ili
postelju.

(c) Progresivna ataksija i bolesti mitohondrija

Progresivna ataksija je često deo spektra kliničkih ispoljavanja mitohondrijalnih
citopatija nastalih zbog mutacija u mitohondrijskoj DNK. Udruženost ataksije sa
miopatijom, eksternom oftalmoplegijom, niskim rastom, endokrinološkim
poremećajima, proteinorahijom, pigmentnom degeneracijom retine i drugim znacima
bolesti mitohondrija, treba da pobudi sumnju na ovu etiološku mogućnost.
Sporadične ataksije
Dijagnoza sporadična ataksija koristi se za slučajeve u kojima su svi poznati uzroci
cerebelarne ataksije isključeni. Obzirom da one često počinju nakon 50. godine
života pretpostavlja se da je njihov uzrok u složenoj međuigri genetičkih i faktora
spoljne sredine.

stetoskopi ingo
skripte neurologija


Nema komentara:

Objavi komentar

Napomena: komentar može objaviti samo član ovog bloga.